1956年9月13日，在中共七届七中全会第三次会议上，毛泽东在会议上讲了中央准备设副主席和总书记的问题，重点是向与会同志介绍和推荐陈云和邓小平。毛泽东认为，为了党和国家的长治久安，使党的事业后继有人，设副主席和总书记非常必要。他说：“我们这些人(包括我一个，总司令一个，少奇同志半个，不包括恩来同志、陈云同志跟邓小平同志，他们是少壮派)，就是做跑龙套工作的，我们不能登台演主角，没有那个资格了，只能维持维持，帮助帮助，起这么一个作用。”
1956年9月28日，在中共八届一中全会上，邓小平当选为中央政治局常务委员、中央委员会总书记。从此，邓小平成为以毛泽东为核心的党的第一代领导集体的重要成员。
邓小平曾这样谈第一代领导集体：在历史上，遵义会议以前，我们的党没有形成过一个成熟的党中央。从陈独秀、瞿秋白、向忠发、李立三到王明，都没有形成过有能力的中央。我们党的领导集体，是从遵义会议开始逐步形成的，也就是毛刘周朱和任弼时同志，弼时同志去世后，又加了陈云同志。到了党的八大，成立了由毛刘周朱陈邓六人组成的常委会，后来又加了一个林彪。这个领导集体一直到“文化大革命”。“在文化大革命以前很长的历史中，不管我们党犯过这样那样的错误，不管其成员有这样那样的变化，始终保持了以毛泽东同志为核心的领导集体。这就是我们党的第一代领导。”
在第一代领导集体中，邓小平可谓是“后起之秀”。毛泽东对他是作为接班人来培养的。
1957年11月，毛泽东访问莫斯科同赫鲁晓夫谈话时，指着邓小平对赫鲁晓夫说：你看见那位小个子吗？他聪明能干，很有前途。
1958年，毛泽东在对赫鲁晓夫说他的接班人问题时说：第一个是刘少奇……第二个就是邓小平了，这个人不简单，既有原则性，又有灵活性，是个难得的人才。
1959年4月，在中共八届七中全会上，毛泽东发言时说：我这个人叫毛泽东，我挂正帅，就是大元帅，邓小平为副总司令、副元帅，我们两个人，一正一副。毛泽东对邓小平说：你是总书记嘛，邓小平，你挂帅了，一朝权在手，就把令来行，你敢不敢呀？你是书记处的总书记，你也是中央委员会的总书记，你也是我的总书记。
1961年，毛泽东在会见英国元帅蒙哥马利时也说过：我的接班人，第一是刘少奇，第二是邓小平。
毛泽东的这一次次谈话，都表现出他对邓小平的推重和期望。
“文化大革命”以前，我们党在探索社会主义建设和发展道路的过程中，曾取得了伟大的成绩，积累了不少的经验，也出现过很大的曲折。邓小平作为第一代中央领导集体的重要成员，参与了党和国家的重大决策，在许多方面提出过重要的正确主张，发挥了重要作用。邓小平后来在谈历史经验和教训时多次指出，成绩要充分肯定，讲错误，不应该只讲毛泽东同志，中央许多负责同志都有错误。在这些问题上要公正。中央犯错误，不是一个人负责，是集体负责。
由于后来在某些社会主义建设指导方针上的不同认识和分歧，毛泽东感到邓小平有时不听他的话，所以对邓小平的不满也逐渐产生了。
在党探索社会主义建设的过程中，正确的认识和趋向往往与错误的认识和趋向相互渗透、相互交织在一起。由于我们缺乏经验，党的决策层在指导方针上出现意见分歧本是正常的，但是，由于党内政治生活不正常的现象日趋严重，遂给党的领导人之间的关系蒙上了阴影。邓小平和毛泽东的关系也不例外。
1956年党的八大前后，毛泽东和邓小平都是主张要把主要精力放在经济建设上的，他们与第一代领导集体的其他成员一道，设计了中国未来发展的美好蓝图。然而，从1957年下半年起，毛泽东改变了原来的认识和观点，重新突出强调阶级斗争，想通过阶级斗争来推动经济社会的发展。表现在经济建设上，就是出现了急躁冒进，不顾经济建设发展的客观规律，盲目地发动了“大跃进”和人民公社化的运动。于是，八大确定的经济建设规划不断被修改，出现了“超英赶美”、“跑步进入共产主义”的口号，希望在很短的时间里实现“穷过渡”，把中国建设成现代化的工业强国。
当毛泽东提议邓小平任中共中央总书记时，邓小平自谦地说：“我还是比较安于担任秘书长这个职务。”毛泽东却解释说：秘书长改为总书记，那只是中国话变成外国话……外国的总书记就相当于中国的秘书长。他自己说不顺，我可以宣传宣传，大家如果都赞成，就顺了。
毛泽东向中央的同志这样“宣传”邓小平：“我看邓小平这个人比较公道，比较有才干。你说他样样事办得好呀？不是，他跟我一样，有许多事情办错了，也有话说错了。但比较起来，他会办事，他比较周到。不满意他的人也有，像有人不满意我一样。但大体说来，这个人比较顾全大局，比较厚道，处理问题比较公正，他犯了错误对自己很严格。”
赞誉和倚重之词溢于言表。毛泽东的这些话，可以说是他对邓小平的真实认识，也集中了中央主要负责人的共同看法。
在“大跃进”问题上，尽管当时中央领导层中有着不同的认识和看法，但是，在当时头脑发热的情况下，第一代领导集体中不同意见的分歧并没有公开化。邓小平后来曾这样说：“大跃进，毛泽东同志头脑发热，我们不发热？刘少奇同志、周恩来同志和我都没有反对，陈云同志没有说话。”虽然邓小平当时没有反对，但是这位“副帅”在“大跃进”问题上却不是“积极分子”。
反右派斗争扩大化后，我们党在指导思想上明显向“左”偏移，从而背离了毛泽东一贯提倡的实事求是原则。一贯讲求实事求是的邓小平，对于当时暴露出来的一些问题和倾向还是有一定认识的，在思想上是有所抵触的。1957年4月8日，他在西安干部会议上所作的报告中指出：“我们前一个阶段做的事情是干革命。从去年农业、手工业和资本主义工商业的社会主义改造基本完成时起，革命的任务也就基本上完成了。今后的任务是什么呢？革命的任务还有一部分，但是不多了。今后的主要任务是搞建设。我们党的第八次全国代表大会提出的任务，就是要调动一切积极因素，调动一切力量，为把我国建设成为一个伟大的社会主义工业国而奋斗。这就是我们今后很长时期的任务。这个任务不知道要多少年才能完成。搞建设这件事情比我们过去熟悉的搞革命那件事情来说要困难一些，至少不比搞革命容易。在这个问题上，我们全党还是小学生，我们的本领差得很。”在谈到我们在建设方面的指导思想时，邓小平认为，应该是：一、面对国家的现实。我们不要脱离国家的现实。什么叫教条主义呢？教条主义就是脱离自己的现实。经验本来是好东西，如果不善于学习，就会变成坏东西。二、面对群众的需要。我们考虑问题常常忽略了群众的需要。现在有各种观点，追求这个化那个化，连共产主义化也有了，就是缺乏群众观点，容易解决的问题不去解决，宁肯把更多的钱用在不适当的地方。从这个讲话我们可以看出，邓小平在社会主义建设的艰巨性、复杂性和长期性的认识上还是比较清醒的。然而，在轰轰烈烈的“大跃进”热潮中，邓小平的这些思想被湮灭了，更不可能得到全党的认同和贯彻。邓小平没有能力去阻止“大跃进”的错误，他的话更少了，他心中装着事不便说出来，只能自己独立思考。
“大跃进”运动使我国经济发展受到了严重的挫折，人民生活受到严重损害，在客观规律面前，我们得到的是严厉的惩罚。
从1958年冬到1959年7月，党中央和毛泽东认识到并开始纠正“大跃进”和人民公社化运动的错误，多次召开政治局扩大会议和中央全会，制定并采取了许多具体措施。这些努力，后来又被庐山会议错误地批判彭德怀而打断了。
1959年夏天在庐山召开的中央政治局扩大会议和八届八中全会，本是纠正“大跃进”和人民公社化运动中的“左”倾错误的会议，然而，不料会议中途因为彭德怀秉笔直书，在给毛泽东的信中客观地反映了“大跃进”造成的危害，从而为毛泽东所不容，会议后期成为批判彭德怀和进而在全党开展“反右倾”斗争的会议。
庐山会议对于彭德怀的批判是建国以后我们党内政治生活中的一次重大失误。它使党内从中央到基层的民主生活遭到严重损害，错误地打击了一大批敢于实事求是、向党反映实际情况、提出批评意见的同志，支持了浮夸、说假话的不良倾向，助长了毛泽东的个人专断作风和党内个人崇拜现象的发展。自此以后，毛泽东与党中央的一些领导同志明显疏远了。而与讲求实际、不迷信教条的邓小平在一些问题上的看法和处理方法出现了明显的差异。
庐山会议后，党内出现了把毛泽东思想庸俗化和个人崇拜现象发展的趋向，特别是林彪、康生等人推波助澜，大搞个人迷信，引起了邓小平的反感，他多次提出，要正确宣传毛泽东思想。1960年3月25日，他在中共中央天津会议上讲话时明确提出：“对待毛泽东思想是一个很严肃的原则性的问题，不要庸俗化，庸俗化对我们不利，对国际共产主义运动也不利。”他强调：“不要把毛泽东思想同马克思列宁主义割裂开来，好像它是另外一个东西。我们在宣传毛泽东思想的时候，一定要按照中央的指示，把学习马克思列宁主义和学习毛泽东同志的著作并提。”针对个人崇拜的现象，邓小平精辟地阐述了领袖和集体的关系。他说：“我们党是集体领导，毛泽东同志是这个集体领导的代表人，是我们党的领袖，他的地位和作用同一般的集体领导成员是不同的。但是，切不可因此把毛泽东同志和党中央分开，应该把毛泽东同志看做是党的集体领导中的一个成员，把他在我们党里头的作用说得合乎实际。”邓小平的上述思想，在庐山会议后的党内已无法被接受。“文化大革命”中，所谓反对宣传毛泽东思想，反对对毛泽东的个人崇拜竟成为邓小平的主要罪状之一。
“大跃进”之后，为了尽快走出困境，恢复遭到严重破坏的农业生产，有的地方出现了“包产到户”的情况。对此，党内存在着不同意见，出现了争论。1962年7月2日，中央书记处开会，讨论如何恢复农业的问题。邓小平在会上谈了自己的看法。他指出：“恢复农业，群众相当多的提出分田。”“现在是，所有形式中，农业是单干搞得好。不管是黄猫黑猫，在过渡时期，哪一种方法有利于恢复农业，就用哪一种方法。”7月7日，在接见出席共青团三届七中全会全体同志时，邓小平又进一步阐述了自己的思想。他说：“生产关系究竟以什么形式为，恐怕要采取这样一种态度，就是哪种形式在哪个地方能够比较容易比较快地恢复和发展农业生产，就采取哪种形式；群众愿意采取哪种形式，就应该采取哪种形式，不合法的使它合法起来。”他还引用刘伯承在指挥打仗时经常讲的一句四川俗语来作比喻：“黄猫、黑猫，只要抓住老鼠就是好猫。”他说：“我们之所以能够打败蒋介石，就是不讲老规矩，不按老路子打，一切看情况，打赢算数。现在要恢复农业生产，也要看情况，就是在生产关系上不能完全采取一种固定不变的形式，看用哪种形式能够调动群众的积极性就采用哪种形式。现在看来，不论工业还是农业，非退一步不能前进。”
邓小平的这些思想，后来被人们称之为“猫论”，是根据当时中国农村的实际情况而提出的正确思想。但是，毛泽东却对“包产到户”持有不同意见。1962年2月中共中央下发《关于改变农村人民公社基本核算单位问题的指示》时，毛泽东就认为，有了生产队为基本核算单位，就不再需要搞“责任田”了。同年七八月间，中共中央在北戴河召开工作会议，毛泽东在会上对支持搞“包产到户”等形式的生产责任制的邓子恢等人进行了尖锐的批判。此后，邓小平不久前在共青团会议上的讲话记录稿下发后被追回。“文化大革命”中，邓小平的上述思想作为“唯生产力论”的典型，成为邓小平的主要罪状之一。被谬传的“白猫、黑猫，抓住耗子就是好猫”，成为家喻户晓的“邓小平反动言行”。对于邓小平在“包产到户”立场上的言行，毛泽东一直记在心上。1975年底，他在发起再次批邓的时候还这样说：“这个人是不抓阶级斗争的，历来不提这个纲，还是白猫黑猫，不管帝国主义还是马克思主义。”
20世纪60年代初中期，邓小平为纠正“左”的错误，克服严重的经济困难，恢复工农业生产，调动广大干部群众的积极性做了大量的工作。1962年1月，在中央扩大的工作会议(七千人大会)上，他和刘少奇共同主持起草了“书面报告”，总结了以往工作的经验教训。在会上，邓小平作了重要讲话，进一步阐述了民主集中制问题。并且提出，对我们党的各级领导人，应该有监督。会后，邓小平积极推进了对在“反右倾”等运动中受过错误批判和处理的干部进行甄别平反工作，使全国有六百多万党员、干部和群众得到平反。与此同时，邓小平在企业管理、知识分子政策、思想文化工作等方面都发表了自己的看法和意见，而在不少方面与毛泽东的看法和主张有所不同。随着时间的推移，毛泽东与邓小平的分歧日趋明显化了。
早在八大前后，毛泽东就曾多次提出，不再担任国家主席，要退居二线，不过问日常事务，专心研究理论、政策。经过党内充分酝酿，这个提议在1959年4月召开的二届人大一次会议上通过。从此，中央工作分为一线、二线。邓小平作为总书记，处理中央日常工作，自然处于第一线。邓小平“举重若轻”的工作作风和高超的组织能力，将自己分内的工作处理得井井有条、干净利索，在一些一般性的问题上，也就很少再请示处于“二线”的毛泽东。加上工作指导思想上的分歧，毛泽东对邓小平的态度发生了变化。毛泽东认为，邓小平不大听他的话，对他疏远，不向他请示、报告，有事不跟他商量。毛泽东曾在两次讲话中使矛盾公开化：一次是1964年12月26日他的生日这一天，毛泽东邀请部分中央领导同志、各大区主要负责同志及少数部长、劳模、科学家，在人民大会堂过了生日。毛泽东让几位科学家和劳模跟他坐在一桌，其他中央常委和政治局同志坐在别的桌子上。他一开始就讲：今天我没有叫我的子女们来，因为他们对革命没有做什么工作。随后他就陆续批评社教运动中的一些错误认识和提法：说什么四清四不清，党内外矛盾交叉？这是非马克思主义的。同时，他指责中央机关有两个“独立王国”，一个是邓小平主持的中央书记处，一个是李富春主持的国家计委。另一次是在他过生日的两天后，12月28日中央工作会议上的讲话。负责组织这次会议的邓小平，以为是一般的工作会议，出于好意劝说过毛泽东不必参加这次会议。按当时的惯例，许多会议毛泽东是无须参加的。但毛泽东坚持要参加，他是自己拿着《党章》和《宪法》到会的。他在讲话中气愤地说：我这里有两本书，一本是《宪法》，我有公民权；一本是《党章》，我有党员权利。现在，你们一个人不让我来开会(指邓小平)，一个人不让我讲话(指刘少奇)。请你们回去也找《党章》和《宪法》看一下，那是讲民主自由的。不要犯法呀，自己通过的，又不遵守。他还说：我们这些人算不算中华人民共和国的公民？如果算的话，那么有没有言论自由？准不准许我们和你们讲几句话。在毛泽东看来，这不是对他个人尊重不尊重的问题，而是马克思主义与修正主义的原则分歧。
1966年10月，在中共中央工作会议上，毛泽东谈到了一线、二线的问题。他说：“搞了一线、二线，出了相当多的独立王国。”“现在看起来，不那么好。”“我也有责任。为什么说我也有责任呢？第一是我提议搞书记处，政治局常委里头有一线、二线。再，就是过于信任别人。”毛泽东指责邓小平说：邓小平什么事都不找我，几年不找我。他这个人耳朵聋，听不见，开会坐得离我很远，对我是敬鬼神而远之。
虽然毛泽东这席话讲于“文化大革命”的初期，但可以看出，他对邓小平的不满已有时日了。“文化大革命”中，毛泽东和邓小平的政治分歧大白于天下，邓小平被打倒在所难免。
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