父母双方任何一方家族有患过唐氏综合症的家族史，那么生育唐氏综合症患儿的几率就高。
如果曾经第一胎是一个唐氏综合症患儿，那么再次生育时是唐氏综合症的可能性就会高于常人。
如果母亲是唐氏综合症患者（男性唐氏综合症患者没有生育能力）那么就会直接遗传给下一代，生育患儿的几率也很大。
21三体综合征与父母双方的年龄都有关系，年龄过大，精子和卵子的质量都有所下降，染色体携带的遗传信息容易出错，导致受精卵内的常染色体畸变。母亲40岁之后才怀孕生产，生出唐氏宝宝的机率为25岁以前的100倍。
母亲在孕前或孕早期受过外伤、患过传染性疾病、孕期感染流感、服用过量激素类药物等情况，都可能导致唐氏综合症的发生。
在不良的环境下长时间的工作，长时间接触对身体有害的物质，如农药、化学物品、服用过量的药物、接触辐射性的东西，都会对人体造成伤害，引起一些不良症状和疾病。这些有可能导致唐氏综合症。
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