公元290年（太熙元年），晋武帝司马炎驾崩后，由外戚杨骏为太傅、大都督，掌管朝政。即位的晋惠帝司马衷痴呆低能，皇后贾南风（即贾后）为了让自己的家族掌握政权，于永平元年（291年）与楚王司马玮合谋，发动禁卫军政变，杀死杨骏，而政权却落在汝南王司马亮和元老卫瓘手中。贾后政治野心未能实现，当年六月，又使楚王司马玮杀汝南王司马亮，然后反诬楚王司马玮矫诏擅杀大臣，将司马玮处死。贾后遂执政，任用贾模、张华、裴頠等人，使天下保持相对安定。
至此贾后夺权成功。所幸张华等人同心协力，尽忠职守，政局得以稳固。此时关中羌氐叛，294年匈奴郝散叛，不久平定。296年其弟郝度元以齐万年为首，联合西北马兰羌、卢水胡叛变。299年齐万年之乱平定。江统和郭钦都曾建议将胡族强制迁离，他所著《徙戎论》提出更完整的主张，晋室施行了优待少数民族的政策，代替过去的强制迁徙，但是没有对有野心的分裂贵族采取迁徙和防范措施。
由于太子司马遹非贾后亲生，贾后意图废除。
公元299年（元康九年），贾后不顾张华等人的劝阻，废太子司马遹，赵王司马伦采孙秀计，次年又杀之。而后赵王伦专政。统领禁军的赵王司马伦联合齐王司马冏发动政变起兵杀贾后、张华等。
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